侠盗猎车手5的单机模式提供了丰富的开放世界体验，玩家可以在虚构的洛圣都自由探索并完成主线任务。游戏采用三主角切换机制，每位角色拥有独特背景故事和特殊能力，麦克擅长精准射击与策划，崔佛精通飞行与近战，富兰克林则具备优秀驾驶技术。合理运用角色切换功能是推进剧情的关键，某些任务需要特定角色才能触发或完成。
主线任务是单机模式的核心内容，按照剧情发展逐步解锁。任务类型包括抢劫、追车、枪战等多种形式，部分任务允许玩家选择不同完成方式。任务过程中需要注意角色生命值和弹药储备，合理利用掩体系统和特殊能力可提升生存率。完成主线任务不仅能推进故事发展，还会解锁新区域和游戏内容。
开放世界探索是单机模式的重要乐趣来源。洛圣都地图包含城市、沙漠、山地等多种地形，玩家可以驾驶各类载具自由穿行。地图上散布着随机事件和隐藏任务，触发这些内容能获得额外奖励。收集要素包括信件、残骸等物品，找到它们可以解锁特殊成就。游戏还提供了高尔夫、跳伞等休闲活动，作为主线之外的调剂。
战斗系统方面，游戏提供丰富的武器选择，包括手枪、步枪、狙击枪等类型。武器可在特定商店购买并升级，不同任务场景需要搭配相应装备。驾驶操作需要适应物理引擎特性，高速行驶时注意控制转向角度。飞行载具操作较为复杂，建议在自由模式中多加练习。潜行机制允许玩家以非致命方式解决部分任务。
存档机制采用自动保存与手动保存结合的方式，完成主要事件后会自动存档。建议在重要任务前手动存档以防失败。游戏设置中可调整画面效果和控制方式，根据硬件性能优化配置能获得更好体验。难度方面没有明确分级，但任务失败后可以选择降低难度继续。
单机模式的最终目标是完成所有主线任务并探索尽可能多的游戏内容。通关后仍可继续自由活动，部分支线任务和收集要素需要完成。游戏没有严格的时间限制，玩家可以按照自己的节奏体验洛圣都的方方面面。
